Les singes édités génétiquement offrent de l'espoir aux patients atteints de maladies cardiaques

Les méganucléases ont été utilisées pour désactiver un gène dans les foies des macaques rhésus.

LAGUNA DESIGN / Science Source

Pour la première fois, les chercheurs ont utilisé des outils d'édition de gènes chez des singes adultes pour désactiver un gène dans une grande partie du foie. L'approche a abaissé les niveaux de cholestérol sanguin, suggérant un traitement pour les maladies cardiaques. L'étude pourrait également ouvrir la voie au traitement de certaines maladies génétiques causées par une protéine défectueuse causant les ravages.

«C'est un très beau travail, l'une des premières démonstrations d'outils d'édition génétique utilisés avec une grande efficacité chez les primates non humains», explique le cardiologue et généticien Kiran Musunuru de l'Université de Pennsylvanie (UPenn), qui n'a pas participé à l'étude.

Les primates édités par des gènes n'ont rien de nouveau. La Chine a utilisé le célèbre CRISPR Ciseaux d'ADN, qui coupent l'ADN à un endroit précis, dans des embryons de singes à produire des animaux avec des génomes modifiés pour étudier les maladies. Plus controversé, les chercheurs ont réparé un gène pathogène chez les embryons humains précoces avec CRISPR, bien que les embryons n'ont pas été autorisés à se développer . Et Sangamo Therapeutics, une entreprise de Richmond, en Californie, a utilisé un outil d'édition de gènes plus ancien appelé éliminer un gène dans certaines des cellules des patients atteints du VIH pour les aider à résister au virus . Ce traitement est connu comme "ex vivo" parce qu'il implique d'éditer les cellules sanguines d'un patient dans un plat, puis de remettre les cellules dans le patient.

Les médecins et les chercheurs, cependant, rêvent de livrer CRISPR et d'autres éditeurs de génomes directement chez les patients pour corriger les gènes mutés ou traiter les maladies d'autres façons. Sangamo, par exemple, a lancé un petit essai clinique tester in vivo-dans la livraison du corps de ses nucléases pour guider un nouveau gène à un emplacement spécifique dans une petite fraction des cellules du foie d'un patient de sorte qu'ils vont lancer une protéine nécessaire.

Mais réduire les niveaux d'un problème de protéines dans le foie nécessite l'édition d'une grande partie des cellules de l'organe. Le chercheur en thérapie génique de longue date James Wilson et ses collègues de UPenn voulaient cibler PCSK9 , un gène dont la protéine empêche l'élimination du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) nocif du sang; des niveaux élevés de cholestérol LDL peuvent augmenter le risque d'une maladie cardiaque ou d'un accident vasculaire cérébral. Un certain nombre de sociétés ont développé des médicaments qui inhibent les protéines et abaissent le cholestérol LDL.

Le laboratoire de Wilson utilise des virus apparemment inoffensifs connus sous le nom de virus adéno-associés (AAV) qui sont largement utilisés en thérapie génique pour fournir des outils d'édition de gènes aux cellules, où ils coupent le génome à un endroit précis que la cellule ne répare pas correctement. gène là. Lorsque son équipe a utilisé une injection de AAV pour fournir un type de CRISPR conçu pour couper le PCSK9 gène, l'approche a réussi chez les souris mais pas chez les macaques rhésus. Ainsi, les chercheurs ont ensuite utilisé AAV pour fournir un outil d'édition de gène différent appelé une méganucléase fournie par la société Precision BioSciences à Durham, en Caroline du Nord.

«Ça a très bien marché», dit Wilson: après 4 mois, jusqu'à 64% des cellules hépatiques ont été détruites PCSK9 gène dans les six macaques traités. À la dose la plus élevée, les niveaux sanguins de la protéine PCSK9 de l'animal ont chuté de 84% et le cholestérol LDL a diminué de 60% , l'équipe rapporte aujourd'hui Biotechnologie de la nature . Pour des raisons obscures, les cellules éditées ont arrêté de fabriquer la méganucléase. C'est une bonne chose parce que l'enzyme persistante pourrait causer des modifications non désirées.

Le traitement par la méganucléase a provoqué une augmentation des enzymes hépatiques, indiquant une réponse immunitaire, ce qui n'était pas inattendu car cette molécule provenait d'algues. Les mammifères sentiraient une protéine étrangère, dit Wilson. Il a également effectué des coupes sur des sites autres que les PCSK9 gène, qui pourrait potentiellement causer le cancer.

Pourtant, Wilson pense qu'avec des améliorations, un tel PCSK9 un traitement d'édition génique pourrait être offert aux patients atteints de maladies cardiaques avec un taux de cholestérol élevé qui ne peuvent tolérer des médicaments qui bloquent la protéine PCSK9. Il est également prometteur pour les maladies métaboliques telles que l'amyloïdose, dans lesquelles des protéines défectueuses fabriquées par des gènes dans le foie s'accumulent et endommagent le corps.

"Ce qui est bien, c'est que l'effet sur le cholestérol a été stable au cours d'une année", dit Musunuru, qui à l'Université de Harvard désactivé le PCSK9 gène chez la souris en utilisant un virus plus puissant, mais plus risqué pour délivrer CRISPR.

Cependant, Musunuru et d'autres notent que l'approche de Wilson a la concurrence: Intellia Therapeutics, une compagnie à Cambridge, Massachusetts fonctionnant avec CRISPR, a récemment annoncé qu'elle a réduit jusqu'à 80% de transthyrétine , une protéine qui provoque un type d'amylose, chez les singes. La société a utilisé une injection de nanoparticules contenant de l'ARN pour CRISPR pour obtenir l'outil d'édition dans les cellules du foie. Les nanoparticules pourraient offrir de nombreux avantages en termes de sécurité par rapport à l'AAV, note le généticien moléculaire Daniel Anderson du Massachusetts Institute of Technology de Cambridge, qui les a développées pour délivrer CRISPR chez la souris. Bien qu'il qualifie l'étude de Wilson d '"excitante", Anderson dit: "Il est trop tôt pour dire laquelle de ces approches se traduira" en personnes.

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