'Gene drive' passe le premier test chez les mammifères, accélérant l'hérédité chez la souris

L'éditeur de génome CRISPR peut être utilisé pour l'ingénierie des souris de laboratoire femelles qui ont des chances accrues de transmettre un gène spécifique à la progéniture.

istock.com/gorkemdemir

Les chercheurs ont utilisé CRISPR, l'outil d'édition du génome, pour accélérer l'hérédité de gènes spécifiques chez les mammifères pour la première fois. Démontré il y a plusieurs années chez des insectes élevés en laboratoire, cette stratégie controversée de «stimulation génique» promet la capacité de propager rapidement un gène dans toute une espèce. Il a suscité des rêves de déployer des gènes létaux pour éradiquer les ravageurs tels que les moustiques porteurs du paludisme - et maintenant, peut-être, les mammifères causant des maladies et causant des maladies comme les lapins, les souris et les rats.

La nouvelle recherche vise à créer de nouvelles souches de souris de laboratoire, pas à effacer les populations sauvages, et il montre que les lecteurs de gènes fonctionnent moins efficacement chez les rongeurs que chez les insectes. Pourtant, Paul Thomas, un généticien moléculaire à l'Université d'Adélaïde en Australie qui travaille sur des expériences similaires, l'appelle un "premier pas important vers le développement de la technologie de lecteur de gènes chez les mammifères."

L'étude a été publiée le 4 juillet sur bioRxiv, un site en ligne pour les prépublications, par une équipe de l'Université de Californie à San Diego (UCSD), dirigée par la généticienne Kimberly Cooper. Les chercheurs, parmi eux Ethan Bier et Valentino Gantz, qui ont montré il y a 3 ans CRISPR pourrait créer un lecteur de gène efficace chez les mouches , ont soumis l'étude à une revue évaluée par les pairs qui leur a demandé de ne pas parler avec les médias. Mais cela a déjà déclenché beaucoup de discussions scientifiques. «C'est une très bonne étude et elle a une très grande importance», explique Gaétan Burgio, un généticien de la souris à la John Curtin School of Medical Research de Canberra, en Australie, qui a tweeté une série de commentaires sur le rapport. "Rien n'est vraiment connu sur les lecteurs de gènes chez les rongeurs. Nous avons tous supposé que l'efficacité serait la même que dans les mouches, mais il s'avère être très différent. "

Dans une variante du travail antérieur de mouche, les chercheurs de UCSD ont construit leur commande de gène en concevant des souris femelles pour porter le gène pour l'enzyme coupe-ADN Cas9, un des deux composants de CRISPR; ils ont conçu des mâles pour porter un gène pour l'autre composant, l'ARN guide (ARNg) qui fait passer Cas9 à une cible spécifique sur un génome, plus un gène qui modifie la couleur du pelage. La reproduction des souris modifiées a créé des chiots qui avaient les gènes des deux composants CRISPR sur différents chromosomes.

Après la coupe de Cas9, une cellule répare les dommages - et comment elle le fait est la clé du succès d'un transfert de gènes. La cellule peut soit reconnecter les brins rompus de l'ADN ou combler l'écart en entaillant en morceaux de nouvel ADN, un processus appelé réparation dirigée d'homologie (HDR). Un lecteur de gène exploite HDR pour insérer un nouveau gène - dans ce cas, une copie du gène modificateur de couleur de manteau. Mais les cellules préfèrent naturellement reconnecter simplement l'ADN coupé, ce qui contrecarre un lecteur de gène.

L'équipe UCSD a exploité un phénomène biologique fondamental pour forcer les cellules vers HDR. Ils ont manipulé Cas9 pour allumer pendant la méiose, le processus de division cellulaire qui aide à créer le sperme ou les œufs. Les chromosomes échangent naturellement de l'ADN pendant la méiose, et pendant ces échanges, la cellule n'autorise que le HDR.

L'expérience n'a pas fonctionné chez les mâles, probablement parce que les spermatogonies passent par la division cellulaire mitotique normale avant la méiose, ce qui empêche la RDH. Mais chez les femelles, la transmission du gène a réussi. Il a copié le gène modificateur de la couleur de la robe sur le chromosome partenaire dans de nombreux œufs, ce qui augmenterait significativement les chances de la progéniture en héritant. Chez une souris, 79% de ses œufs se sont retrouvés avec le gène modifiant la couleur sur les deux chromosomes. Si elle s'accouplait avec un mâle sans le gène, environ 90% de ses chiots hériteraient du gène. (Les mouches ont un processus d'embryogenèse différent, qui stimule l'efficacité du HDR et lui permet de fonctionner)

Cooper et ses collègues écrivent que ce système d '«éléments génétiques actifs» pourrait accélérer la création de souris qui ont plusieurs gènes introduits ou estropiés. Michael Wiles, qui dirige l'évaluation et le développement des technologies au Jackson Laboratory de Bar Harbor, dans le Maine, l'un des plus grands producteurs commerciaux de souris artificielles au monde, affirme que cette méthode pourrait être «très utile». gènes, et la production de souris qui génétiquement imitent ces maladies est lente et laborieuse. "Je reçois maintenant des demandes pour faire des souris avec six modifications, et le temps de reproduction devient phénoménal", dit Wiles. Avec un lecteur de gènes comme celui-ci, ce qui prend 5 ans pourrait être fait en un, dit-il.

Même si ce nouveau travail ne vise qu'à créer des souris de laboratoire, Kevin Esvelt, biologiste évolutionniste au Media Lab de l'Institut de technologie du Massachusetts à Cambridge, dit que cela le préoccupe. Il croit qu'un lecteur de gène qui pourrait être libéré dans la nature devrait inclure un interrupteur d'arrêt pour le fermer et restaurer les animaux à leur état naturel. "Il est troublant de voir que l'étude ne mentionne pas explicitement les sauvegardes", dit Esvelt.

Le nouveau lecteur de gène UCSD, cependant, arrêterait probablement de se propager dans une population de souris après quelques générations. Parce que les gènes de Cas9 et de l'ARNg chevauchent des chromosomes différents, ils se séparent progressivement et le lecteur perd de son efficacité. Dans la pré-impression, Cooper et ses collègues soulignent les défis continus de la création d'un lecteur de gène efficace pour les mammifères sauvages. "[L] 'optimisme et la crainte que les gènes puissent bientôt être utilisés pour réduire les populations de rongeurs envahissantes dans la nature sont probablement prématurés", concluent-ils.

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